3月21日，國際著名學(xué)術(shù)期刊IMMUNITY《免疫》在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所王紅艷研究組的論文。該研究發(fā)現(xiàn)巨噬細胞受細菌感染或細菌脂多糖LPS刺激后，升高血管內(nèi)皮生長因子受體3（VEGFR-3）的表達。VEGFR-3形成負反饋環(huán)路，抑制TLR4-NF-κB介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，降低細菌感染導(dǎo)致的敗血癥或內(nèi)毒素休克的發(fā)生。該項工作在探尋TLR4通路中新型陰性調(diào)控分子的方向邁進了一大步，為治療重癥感染導(dǎo)致的敗血癥提供了新的研究思路。
宿主的巨噬細胞通過Toll樣受體4（TLR4）識別細菌，并啟動免疫應(yīng)答是清除病原體的關(guān)鍵。但是TLR4信號通路是把雙刃劍，過度或持續(xù)性的TLR4活化引起過激炎癥反應(yīng)，造成靶器官的損傷。其中，重癥細菌感染導(dǎo)致的敗血癥就是一種與TLR4過激免疫反應(yīng)相關(guān)的高死亡率疾病。因此，探尋TLR4通路中的新型陰性調(diào)控分子的研究成為免疫學(xué)領(lǐng)域的重要方向之一。
在王紅艷研究員的指導(dǎo)下，博士生張彥波、路瑤等篩選了原代巨噬細胞受革蘭氏陰性菌和LPS刺激后，表達細胞因子、趨化因子、生長因子及其受體的情況，發(fā)現(xiàn)跨膜受體VEGFR-3和其分泌型配體VEGF-C的表達顯著上升。在VEGF-C的刺激下，VEGFR-3結(jié)合和磷酸化p85α，通過活化PI3K-Akt1通路，促進TLR4內(nèi)吞，從而抑制NF-κB活性，下調(diào)促炎因子白介素6（IL-6）和腫瘤壞死因子α（TNFα）等的產(chǎn)生。VEGFR-3缺失細胞外配體結(jié)合區(qū)或突變胞內(nèi)激酶活性后，這些突變小鼠更易發(fā)生細菌感染導(dǎo)致的嚴(yán)重組織損傷，死亡率大幅升高。
關(guān)于VEGFR-3的前期研究主要集中在淋巴管生成方面。攜帶VEGFR-3激酶點突變的病人不經(jīng)發(fā)生淋巴水腫時，并常伴有感染。本研究為此臨床癥狀提供合理解釋。并且，本研究發(fā)現(xiàn)敗血癥患者血清中VEGF-C含量明顯高于正常人，提示其可能作為敗血癥診斷的標(biāo)記物。VEGF-C作為VEGFR-3通路的激動劑，可能在治療敗血癥方面有潛在的保護作用。相關(guān)工作已經(jīng)申請專利。
本課題的合作者包括蘇州大學(xué)何玉龍教授、上海生科院李黨生研究員和魏濱博士、安醫(yī)大附屬醫(yī)院陳潔霞、中國疾控中心的段招軍研究員。感謝上海生科院孫兵、戈寶學(xué)、冷啟彬研究員和美國MD Anderson癌癥中心孫少聰教授的大力支持。該項研究工作得到國家科技部、國家基金委、上海浦江計劃等經(jīng)費支持。
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