2014年4月10日，國際知名學(xué)術(shù)期刊《PLOS Genetics》在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所惠靜毅課題組題為“The RNA-binding protein QKI suppresses cancer-associated aberrant splicing”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)RNA結(jié)合蛋白QKI是產(chǎn)生肺癌相關(guān)剪接事件的一個(gè)重要調(diào)控因子，并揭示了一種由QKI蛋白介導(dǎo)的抑制腫瘤細(xì)胞增殖的新機(jī)制。
Pre-mRNA可變剪接是一種增加基因組多樣性和調(diào)控基因表達(dá)的重要機(jī)制。在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，許多剪接事件發(fā)生異常變化。然而，我們并不清楚這些異常剪接事件是如何產(chǎn)生的，異常剪接產(chǎn)物對腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)功能產(chǎn)生什么影響。肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，在全球范圍是癌癥相關(guān)致死的頭號(hào)殺手。由于缺乏有效的早期診斷手段和治療方案，大多數(shù)患者的5年生存率仍然較低。因此，需要更全面地認(rèn)識(shí)肺癌發(fā)生的分子機(jī)制，以期發(fā)現(xiàn)可靠的早期標(biāo)志物和有效的治療靶標(biāo)。
在本項(xiàng)研究中，博士研究生宗峰陽、傅興博士以及其他同事通過多種實(shí)驗(yàn)與生物信息學(xué)的手段，發(fā)現(xiàn)RNA結(jié)合蛋白QKI在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中通常表達(dá)下調(diào)，它的下調(diào)與早期患者的生存期縮短顯著相關(guān)。QKI蛋白能夠在體外和體內(nèi)抑制肺癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)化能力。通過RNA-Seq分析，QKI被確定為肺癌細(xì)胞中的一種關(guān)鍵的可變剪接調(diào)控因子。QKI可通過調(diào)控其關(guān)鍵靶點(diǎn)NUMB基因的剪接，抑制肺癌細(xì)胞增殖，并阻止Notch信號(hào)通路的異常激活。此外，通過對QKI蛋白調(diào)控剪接的分子機(jī)制研究，還發(fā)現(xiàn)它可以有選擇性地與剪接核心因子SF1進(jìn)行競爭，抑制可變外顯子的引入。
該研究工作在肺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)QKI是一種新的關(guān)鍵剪接調(diào)控因子和一種潛在的早期肺癌預(yù)后標(biāo)記，并首次提出由QKI/NUMB/Notch通路調(diào)控腫瘤增殖的新機(jī)制。感謝合作課題組生化與細(xì)胞所季紅斌研究員以及復(fù)旦大學(xué)盧大儒教授的大力支持。該項(xiàng)工作得到了中科院、國家科技部、國家自然科學(xué)基金委等經(jīng)費(fèi)支持。
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