上海生科院發(fā)現(xiàn)肺癌細胞中異常剪接的關鍵調(diào)控因子
4月10日，國際學術期刊PLOS Genetics 在線發(fā)表了中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所惠靜毅課題組題為The RNA-binding protein QKI suppresses cancer-associated aberrant splicing 的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)RNA結合蛋白QKI是產(chǎn)生肺癌相關剪接事件的一個重要調(diào)控因子，并揭示了一種由QKI蛋白介導的抑制腫瘤細胞增殖的新機制。
Pre-mRNA可變剪接是一種增加基因組多樣性和調(diào)控基因表達的重要機制。在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，許多剪接事件發(fā)生異常變化。然而，我們并不清楚這些異常剪接事件是如何產(chǎn)生的，異常剪接產(chǎn)物對腫瘤細胞的生物學功能產(chǎn)生什么影響。肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，在全球范圍是癌癥相關致死的頭號殺手。由于缺乏有效的早期診斷手段和治療方案，大多數(shù)患者的5年生存率仍然較低。因此，需要更全面地認識肺癌發(fā)生的分子機制，以期發(fā)現(xiàn)可靠的早期標志物和有效的治療靶標。
在該項研究中，博士研究生宗峰陽、傅興博士以及其他同事通過多種實驗與生物信息學的手段，發(fā)現(xiàn)RNA結合蛋白QKI在非小細胞肺癌（NSCLC）中通常表達下調(diào)，它的下調(diào)與早期患者的生存期縮短顯著相關。QKI蛋白能夠在體外和體內(nèi)抑制肺癌細胞的增殖和轉化能力。通過RNA-Seq分析，QKI被確定為肺癌細胞中的一種關鍵的可變剪接調(diào)控因子。QKI可通過調(diào)控其關鍵靶點NUMB基因的剪接，抑制肺癌細胞增殖，并阻止Notch信號通路的異常激活。此外，通過對QKI蛋白調(diào)控剪接的分子機制研究，還發(fā)現(xiàn)它可以有選擇性地與剪接核心因子SF1進行競爭，抑制可變外顯子的引入。
該研究工作在肺癌細胞中發(fā)現(xiàn)QKI是一種新的關鍵剪接調(diào)控因子和一種潛在的早期肺癌預后標記，并首次提出由QKI/NUMB/Notch通路調(diào)控腫瘤增殖的新機制。
該項工作得到了合作課題組季紅斌研究員以及復旦大學盧大儒教授的大力支持，得到中科院、國家科技部、國家自然科學基金委等經(jīng)費支持。
